近年來(lái)，科研人員雖然在分子療法開發(fā)方面取得了重要進(jìn)展，但新發(fā)現(xiàn)的活性物質(zhì)數(shù)量依然不足。現(xiàn)在，美國(guó)哈佛大學(xué)和瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院共同開發(fā)的DNA編碼化學(xué)庫(kù)(DEL)技術(shù)提供了新的解決方案。該技術(shù)能在幾周內(nèi)自動(dòng)化合成并測(cè)試數(shù)十億種化合物，還能用于生產(chǎn)更大的藥物分子，這類藥物將作用于傳統(tǒng)小分子難以觸及的靶點(diǎn)。
DEL技術(shù)的核心在于其組合化學(xué)原理，即從單一化學(xué)構(gòu)建模塊出發(fā)，通過(guò)多種組合方式產(chǎn)生大量不同的分子變體。科學(xué)家隨后篩選出具有所需生物活性的化合物。隨著合成循環(huán)次數(shù)增加及每次循環(huán)中不同模塊的組合，分子多樣性呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。
為了在復(fù)雜的分子混合物中準(zhǔn)確鑒定出活性分子，DEL方法采用了一種巧妙的策略：將特定的DNA片段與每個(gè)化學(xué)構(gòu)建模塊相連接。這樣，每一個(gè)分子組合都有一個(gè)獨(dú)特的DNA序列作為標(biāo)識(shí)符。通過(guò)測(cè)試整個(gè)混合物與特定蛋白的結(jié)合能力，并識(shí)別單個(gè)DNA片段，團(tuán)隊(duì)能夠快速鎖定目標(biāo)分子。
團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新地通過(guò)自凈化機(jī)制去除合成過(guò)程中的污染物。他們將分子合成與磁性顆粒結(jié)合，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化處理和清洗。他們還引入了第二個(gè)化學(xué)連接組分，僅在最后一個(gè)構(gòu)建模塊連接時(shí)起作用，確保了最終產(chǎn)物的純凈度。
這一創(chuàng)新不僅大幅提升了DEL庫(kù)的容量，使其能夠容納數(shù)十億種分子，還允許合成包含5個(gè)甚至更多結(jié)構(gòu)單元的大分子。這意味著科學(xué)家未來(lái)不再局限于尋找精確匹配蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)的小分子，還可以探索那些能夠與蛋白質(zhì)表面多個(gè)區(qū)域相互作用的大分子。
該突破性進(jìn)展推動(dòng)了藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的進(jìn)步，也為基礎(chǔ)生物學(xué)研究帶來(lái)了福音。
責(zé)任編輯：陸迪
